第一代细胞因子

　　细胞因子产品简介：

　　白血病抑制因子（Leukaemia Inhibitor Factor, LIF）是典型的多功能生长因子，对于细胞生长、增殖与分化有着广泛的作用，与胚胎发育，神经发育和造血系统的发育有密切的联系。LIF是目前研究最多、应用最广的一种胚胎干细胞分化抑制因子，主要应用于胚胎干细胞的体外培养和研究。

　　胚胎干细胞（Embryonic Stem Cell, ESC）来源于体外受精后发育至囊胚期的内细胞团细胞，可在体外培养进行长期的自我更新，具有较高的端粒酶活性。胚胎干细胞具有多分化潜能，可以分化为三个不同胚层的细胞和生殖细胞。

　　LIF可与胚胎干细胞表面的LIFR/gp130受体结合，通过几个重要的信号通路起作用：

　　LIF激活JAK-STAT3通路抑制ES细胞分化。

　　LIF激活PI3K通路维持ES细胞的自我更新。

　　LIF激活SHP-2-Ras-ERK通路

　　生长分化因子-15 (GDF15)：也称为胎盘转化生长因子。它是肿瘤坏死因子-β超家族的一个成员，主要在胎盘组织表达，在胰腺、肾脏、前列腺和结肠组织中呈低表达。生长分化因子-15的前体蛋白有 308 个氨基酸残基组成，经过酶切修饰后形成一个羧基端多肽含有 9 个半胱氨酸残基，因此，生长分化因子-15可以形成二聚体或多聚体结构。研究资料表明，血清生长分化因子-15和年龄、C 反应蛋白等有正相关关系。慢性心脏衰竭患者血清生长分化因子-15含量明显上升，而且和疾病的严重程度和预后有相关性。提示生长分化因子-15是慢性心脏衰竭的生物标本物。

　　激活素(Activin A)是转化生长因子(TGF)β家族的一种分泌蛋白，可控制胚胎轴发育为有功能的前肠源性组织，调解多种细胞的生长和分化。多种研究表明，其能诱导胰腺β细胞的分化。尤其与其他因子的联合作用后能发挥更显著的诱导作用。如activin A联合全反式维甲酸可以更有效地诱导鼠ESC为产胰岛素细胞，而activin与BTC共同作用可以转化新生大鼠导管细胞为产胰岛素细胞。卵泡抑素(follistatin)和表皮生长因子相关肽(Cripto)是activins2的天然拮抗剂，有研究表明了胰岛分化阶段导管上皮细胞里的activins及其抑制因子follistatin和Cripto都有所增加,卵泡抑素抑制activin的同时，能显著促进胰腺导管细胞新生而减少β细胞的分化，故选择抑制activin信号途径可运用于扩增前体细胞，而激活activin有利于β细胞的分化。这些结果表说明,胰腺生长和分化之间的平衡可通过activin信号途径的精确调节来实现。同时它还被广泛用于干细胞研究，用来诱导分化的胚胎干细胞形成内胚层。

　　白细胞介素-4（白介素-4, Interleukin-4, IL-4）是II型辅助T细胞（Th2细胞）分泌的细胞因子。白细胞介素-4的生物作用，包括刺激活化B细胞和T细胞增殖、 CD4+T细胞分化成II型辅助T细胞. 它也在调节体液免疫和适应性免疫中起关键作用。白细胞介素-4诱导B细胞抗体类别转换向IgE，上调第二型主要组织兼容性复合体的产生。这一因子是由M.霍华德、W.保罗和E. 委特塔（Vitetta）在1982共同发现的。四年后人类白细胞介素-4的核苷酸序列中被分离，证实它与一小鼠蛋白B细胞刺激因子-1（BCSF-1）类似.

　　白介素2（IL-2）又称为T细胞生长因子(T cell growth factor, TCGF)，是引起T细胞增殖最重要的细胞因子。IL-2通过与T细胞表面的IL-2受体(IL-2R)的特异性结合而促使T细胞活化，并进入细胞分裂状态。此外，IL-2还可刺激NK细胞的生长并增强其杀伤能力。IL-2与白介2家族的其他T细胞生长因子通过共用受体可活化和扩增CD4+与CD8+ T细胞。IL-2对T细胞和NK细胞的激活作用通过自分泌和旁分泌方式进行。与T细胞不同，NK细胞不表达a受体亚单位，因此对IL-2亲和力较低。但IL-2能促进NK细胞增殖，增强细胞活性和其他细胞因子的分泌。B细胞也受IL-2激活，从而增殖和分化。

　　碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）是成纤维细胞生长因子蛋白（fibroblast growth factors，FGFs）家族中的一员。目前已发现至少22种FGF，其中N3F-1（aFGF）、FGF-2（bFGF）及FGF-7的研究较为深入。bFGF是哺乳动物和人体中一种非常微量的活性物质，具有广泛的生理功能和重要的临床应用价值。bFGF不仅能刺激新生血管形成，参与创伤愈合和组织再生，促进胚胎组织发育和分化等，此外还与肿瘤的发生发展密切相关。近年来，重组bFGF已被应用于临床治疗创伤、溃疡及神经系统等疾病。

　　人碱性成纤维细胞生长因子重组蛋白是在大肠杆菌中重组表达的，是一条单链、非糖基化的多肽链，包含有155个氨基酸，分子量为17353Da。该人碱性成纤维细胞生长因子重组蛋白最终由标准的色谱技术纯化出。

　　TNF-a可下调未成熟DC的巨胞饮作用和表面Fc受体的表达，上调细胞表面 MHC I类、II类分子和B7家族分子(CD80, CD86等)的表达，使未成熟DC分化为成熟DC(mature DC)，此时DC的抗原摄取和加工能力明显减弱，而抗原递呈能力显著增强，可极强的激活T细胞。TNF刺激单核细胞和巨噬细胞分泌IL-1，增强IL-2依赖的胸腺细胞、T细胞增殖能力，促进IL-2、CSF和IFN-γ等淋巴因子产生，增强有丝分裂原或外来抗原刺激B细胞的增殖和Ig分泌。TNF-α在体内、体外均能杀死某些肿瘤细胞，或抑制增殖作用。用放线菌素D、丝裂霉素C、放线菌酮等处理肿瘤细胞（如小鼠成纤维细胞株L929）可明显增TNF-α杀伤肿瘤细胞活性。提高中性粒细胞的吞噬能力，增加过氧化物阴离子产生，增强ADCC功能，刺激细胞脱颗粒和分泌髓过氧化物酶。

　　白细胞介素7是白介2相关细胞因子家族的一员，通过受体的Yc亚单位，刺激T细胞的存活、增殖与平衡。与白介2相比，白细胞介素7可选择性扩增CD8+ T细胞，而不是CD4+FOXP3+ Treg细胞。在小鼠模型中，重组白细胞介素7在注射疫苗或细胞治疗中可扩增抗原特异性T细胞，并在两项人体试验中得到验证。另外一项关于IL-7的临床数据显示其能够促进化疗或造血干细胞移植后的T细胞恢复。

　　白细胞介素15是白介2细胞因子家族成员之一，通过Yc受体亚单位发挥生物学功能。目前已有多项针对肿瘤和血液肿瘤的治疗进入临床。虽然白介素2与白介素15都参与早期T细胞增殖与激活。白介15的抗肿瘤活性还来源于通过非抗原特异性方式直接激活CD8+ 效应T细胞。白介15针对免疫细胞治疗的研究已经进入I期临床。

　　白细胞介素18属白介素-1家族，与IL-12相比具有更强的诱导产生伽马干扰素的能力。IL-18能刺激CD3单抗，活化的T细胞增殖；IL-18作为NK细胞的激活剂，能够增强NK细胞的细胞毒性作用。

　　IL-1a可以介导外周血淋巴细胞表面上调表达IL-2R。当IL-1a与IFN-gamma(Cat.No:)和激活性CD3单抗合用时，可以明显提高CIK 的细胞毒作用。IL-1a可体外刺激CD4+T细胞的增殖，诱导IL-2的产生，共刺激CD8+/IL1R+T细胞活化，并刺激成熟的B细胞增殖和免疫球蛋白的分泌。

　　人源CD3单抗：志道生物的重组人源化OKT3是在OKT3的基础上，经过人源化改造，并通过基因工程方法生产的T细胞激活性抗体。在保持了OKT3单抗对T细胞激活能力的前提下，最大程度上消除了鼠源性抗体的免疫原性，并采用基因工程细胞株生产，真正做到无血清无动物来源，产品的稳定性与安全性得到极大的提高。

　　PD1全人单抗可以有效地封闭PDL1和PD1的结合，并且不会引起HAMA反应（人抗鼠抗体反应）。PD1的抗体已作为广谱性抗肿瘤药物被接受，也可能成为最有效地平衡细胞治疗的工具。PD1是激活的T细胞、B细胞以及髓样细胞膜表面重要的免疫调控受体。与配体PDL1和PDL2结合，抑制T细胞增殖和细胞因子分泌，影响细胞治疗的效果。近来研究发现，DC细胞含有PDL1，DC-CIK联合治疗时，PDL1可能是潜在的细胞治疗的负调节因素。PD-1主要在活化的T、B和NK等细胞上呈诱导性表达,PD-1有PD-L1(B7-H1,CD274)和PD-L2(B7-DC,CD273)两个配体。PD-L1广泛组成性表达于多种实质器官组织、免疫细胞以及多种类型的肿瘤细胞上,而PD-L2仅表达于活化的巨噬细胞、树突状细胞、骨髓来源的基质细胞和个别肿瘤细胞株。PD-1随T细胞活化程度逐步上调表达,与PD-L结合后引发抑制信号的产生，致使效应性T细胞失能并及时进入凋亡。

　　GM-CSF在体外可刺激中性粒细胞和巨噬细胞的集落形成，并具有促进早期红巨核细胞、嗜酸性祖细胞增殖和发育的功能。GM-CSF是发现最早的对于DC有作用的细胞因子之一。GM-CSF在DC培养中的功能是促进单核细胞向大巨噬样细胞分化，促进细胞表面MHC II类分子的表达，从而增强细胞的抗原递呈功能。此外，GM-CSF还可促进DC的存活。GM-CSF在多种肿瘤模型中表现出激活免疫反应的活性。GM-CSF抗肿瘤活性来源于其激活巨噬细胞和树突状细胞（DCs）的生物学功能。GM-CSF还能促进DC细胞成熟，促进共刺激分子上调和CD1d受体表达，从而参与抗原呈递功能。早期的研究表明CD4+和CD8+ T细胞参与了GM-CSF激活的抗肿瘤免疫。最近的研究表明GM-CSF参与的抗肿瘤活性中，NKT起到重要作用。